Süper Bilgisayarlar, DNA Onarımının Sırlarını Çözmeye Yardımcı Oluyor

Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı 

Summit süper bilgisayarı, hasarlı DNA ipliklerinin “nükleotid eksizyon onarımı” (NER) adı verilen moleküler bir yolak tarafından nasıl cerrahi hassasiyetle tamir edildiğini ortaya çıkardı. Bu keşif, kanser ve erken yaşlanmaya yol açan genetik bozuklukların tedavisine ışık tutabilir.

Güneş yanığı ve erken yaşlanma, ultraviyole (UV) radyasyon, tütün dumanı ve diğer kanserojenlere maruz kalmanın bilinen sonuçları. Ancak zarar sadece yüzeyde değil — vücudun içinde bu zararlı etkenler DNA’yı parçalayabilir.

Vücudun bu DNA hasarını nasıl onardığını ve koruduğunu anlamak, genetik bozukluklar ve kanser gibi yaşamı tehdit eden hastalıkların tedavisinde ilerleme sağlayabilir. Ancak, önemli araştırmalara ve tıbbi gelişmelere rağmen, DNA onarımının moleküler mekanizmalarının birçok yönü hala tam olarak anlaşılamıyor.

Bu sürece ışık tutmak için Georgia State Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, son birkaç yıldır ABD Enerji Bakanlığı’na bağlı Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı’ndaki Summit süper bilgisayarını kullanıyor. Odaklandıkları konu: “nükleotid eksizyon onarımı” (NER) adı verilen karmaşık bir DNA onarım mekanizması. Bu yolak, hasarlı DNA’yı tespit edip çıkaran ve son derece hassas çalışan bir dizi protein kompleksine dayanıyor.

Nature Communications dergisinde yayınlanan son çalışmada, ekip, NER yolunun kritik bir bileşeni olan “ön-insizyon kompleksi”nin (PInC) detaylı bir bilgisayar modelini geliştirdi. PInC, DNA onarımının son aşamalarında düzenleyici bir rol oynuyor. PInC’nin nasıl çalıştığını ve daha geniş onarım sürecine nasıl uyum sağladığını çözerek, araştırmacılar kanser tedavisi ve DNA hasarıyla ilişkili hastalıklar için yeni terapötik hedefler keşfetmeyi umuyor.

DNA Onarımının Üç Aşaması

NER, üç farklı aşamada gerçekleşiyor: tanıma, doğrulama ve onarım. Her aşama, farklı protein gruplarının özel görevler üstlenmesini gerektiriyor — tıpkı bir travma ekibinin yaralı hastaları tedavi etmek için farklı uzmanlara ihtiyaç duyması gibi.

1. Tanıma Aşaması:
   • XPC proteini, DNA’daki hasarı tespit eden “ilk müdahale ekibi” gibi davranır.
   • DNA sarmalını bükerek hasarın erişilebilir olmasını sağlar.
2. Doğrulama Aşaması:
   • TFIIH (Transkripsiyon Faktörü IIH) adlı protein kompleksi devreye girer.
   • DNA’nın hasarlı bölgesini tarar ve onarım için hazırlar.
3. Onarım Aşaması:
   • PInC kompleksi, iki enzim olan XPF ve XPG’yi hasarlı bölgenin iki yanına konumlandırır.
   • Bu enzimler, moleküler makaslar gibi davranarak hasarlı DNA parçasını kesip çıkarır.
   • Ardından yeni DNA sentezlenir ve boşluk doldurularak onarım tamamlanır.

Süper Bilgisayarların Rolü

Araştırmacılar, PInC’nin yapısını çözmek için kriyo-elektron mikroskobu verilerini ve yapay zeka tabanlı AlphaFold2 modelini kullandı. Bilinmeyen protein yapılarını tahmin etmek ve PInC’nin nasıl bir arada durduğunu anlamak için Summit süper bilgisayarında büyük ölçekli moleküler dinamik simülasyonlar gerçekleştirdi.

Summit, saniyede 200 katrilyon (200 petaflop) hesaplama yapabilme kapasitesiyle, PInC’nin mikro-saniyeler içindeki hareketlerini analiz etti.

Bulguların Önemi

• XPF ve XPG genlerindeki mutasyonlar, kseroderma pigmentosum (aşırı UV hassasiyeti ve cilt kanseri riski) ve Cockayne sendromu (gelişim bozuklukları ve erken yaşlanma) gibi ciddi hastalıklara yol açabiliyor.
• Simülasyonlar, bu mutasyonların NER mekanizmasını nasıl bozduğunu göstererek yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olabilir.

Gelecek Adımlar: Frontier Süper Bilgisayarı

Summit, 2024’te emekliye ayrıldı, ancak araştırmacılar şimdi dünyanın en güçlü süper bilgisayarı olan Frontier’i kullanacak. Yeni hedef, transkripsiyon-bağlantılı NER sürecini incelemek — yani, hücrenin hayati proteinleri üretmeye devam etmesi için aktif genlerdeki DNA hasarını nasıl onardığını anlamak.

Bu çalışma, kanser ve yaşlanma karşıtı terapilerde devrim yaratma potansiyeline sahip. Bilim insanları, DNA onarımının sırlarını çözdükçe, daha etkili ilaçlar ve gen tedavileri geliştirebilir.

Ek Bilgiler:

• NER Yolak Bozuklukları:
  • Xeroderma Pigmentosum (XP): UV ışınlarına aşırı duyarlılık, cilt kanseri riskinde artış.
  • Cockayne Sendromu: Büyüme geriliği, nörolojik bozukluklar, erken yaşlanma.
  • Trichothiodystrophy (TTD): Saç ve tırnak anomalileri, zeka geriliği.
• Süper Bilgisayarların Gücü:
  • Summit: 200 petaflop, 4.608 sunucu, 27.648 GPU.
  • Frontier: 1.1 exaflop (1,100 petaflop), şu an dünyanın en hızlısı.

Bu araştırma, kişiselleştirilmiş tıp ve DNA onarım terapileri alanında yeni bir çağ açabilir.

Kaynak. SciTechDaily
Haber Veriyoruz